Arrêté du 2 juin 2006 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux <BR>

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Arrêté du 2 juin 2006 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SANS0622349A

Le ministre de la santé et des solidarités,

Vu le code de la sécurité sociale ;

Vu le code de la santé publique ;

Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;

Vu l'arrêté du 2 août 2004 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;

Vu l'avis de la Commission de la transparence,

Arrête :

Article 1

La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour EMEND figure en annexe II du présent arrêté.

Article 2

La fiche d'information thérapeutique relative à EMEND qui figurait en annexe de l'arrêté du 2 août 2004 susvisé est abrogée.

Article 3

Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.

Fait à Paris, le 2 juin 2006.

Pour le ministre et par délégation :Le sous-directeur

du financement

du système de soins,

J.-P. Vinquant

La sous-directrice

de la politique

des produits de santé,

H. Sainte Marie

A N N E X E I

Pour les spécialités citées ci-dessous, les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement sont les suivantes :

Prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine.

Prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante.

EMEND est administré en association à un protocole thérapeutique.

EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un sétron.

Vous pouvez consulter le tableau dans le JO

n° 141 du 20/06/2006 texte numéro 14

A N N E X E I I

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

MÉDICAMENT D'EXCEPTION

Aprépitant

EMEND

EMEND 80 mg, gélule (boîte de 2) :

EMEND 125 mg + 80 mg, gélules (boîte de 1 gélule à 125 mg et 2 gélules à 80 mg) :

L'aprépitant (EMEND) est un antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1 (substance P). Aucune autre spécialité à base d'aprépitant n'est commercialisée.

Médicament d'exception.

Liste I.

Les nausées et vomissements sont des effets indésirables extrêmement fréquents au cours des chimiothérapies anticancéreuses.

Les traitements actuels, notamment les sétrons (1) et les corticoïdes, permettent un contrôle complet des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies chez 75 % des patients dans les 24 premières heures suivant le début de la chimiothérapie et chez 45 % environ des patients dans les 5 à 7 jours.

Au cours des chimiothérapies hautement émétisantes comprenant du cisplatine, des vomissements surviennent chez 99 % des patients.

(1) Sétrons : antagonistes des récepteurs 5 HT-3 de la sérotonine.

1. INDICATION THÉRAPEUTIQUE REMBOURSABLE

Prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine.

Prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante.

EMEND est administré en association à un protocole thérapeutique.

EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un sétron.

2. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

EMEND est disponible sous forme de gélule contenant 80 mg ou 125 mg.

La dose recommandée d'EMEND est de 125 mg par voie orale à Jl et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3.

Au cours des essais cliniques, les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie émétisante :

Schéma thérapeutique dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante :

Vous pouvez consulter le tableau dans le JO

n° 141 du 20/06/2006 texte numéro 14

EMEND a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie à Jl et le matin de J2 et de J3.

La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone a été déterminée en tenant compte des interactions médicamenteuses. Une gélule d'ondansétron à 8 mg a été administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une gélule à 8 mg a été administrée 8 heures après la première dose à J1.

Les données d'efficacité en association avec d'autres corticostéroïdes et/ou d'autres antagonistes 5-HT3 sont limitées.

Se référer aux résumés des caractéristiques des agents antiémétiques coadministrés.

EMEND peut être pris pendant ou en dehors des repas.

La gélule doit être avalée en entier, elle ne doit pas être ouverte.

Sujet âgé :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ni même chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal et hémodialysés.

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère. On dispose de données limitées chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée et on ne dispose d'aucune donnée chez des patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Enfants et adolescents :

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament avant l'âge de 18 ans.

3. ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE

Efficacité

Dans l'indication « Prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie hautement émétisante comprenant du cisplatine » :

L'efficacité d'EMEND a été évaluée au cours de deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, de même protocole, multicentriques, pendant une période de 5 jours.

Les patients ont reçu soit :

- le 1er jour : EMEND 125 mg + ondansétron (32 mg IV) + dexaméthasone (12 mg) ;

- les 2e jour et 3e jours : EMEND 80 mg + dexaméthasone (8 mg) et le 4e jour : dexaméthasone (8 mg) ;

- le 1er jour : placebo + ondansétron (32 mg IV) + dexaméthasone (20 mg) et du 2e au 4e jour : dexaméthasone (8 mg 2 fois/j).

Le critère principal de jugement a été la réponse complète, définie comme une absence de vomissement et de recours à un traitement antinauséeux complémentaire dans les 120 heures suivant une chimiothérapie contenant du cisplatine.

Dans les deux études, l'efficacité d'EMEND, combiné à l'association ondansétron et dexaméthasone, dans la prévention des vomissements induits par cisplatine a été supérieure à celle de l'association seule, en termes de nombre de patients sans nausées ni vomissements entre le 1er et le 5e jour après le début du traitement par cisplatine (réponse complète).

La quantité d'effet de la spécialité EMEND, combiné à l'association ondansétron et dexaméthasone, a été :

- de l'ordre de 20 % supérieure à celle de l'association seule (en termes de réduction du pourcentage de patients avec vomissements), pendant la période du 1er au 5e jour après le début du traitement par cisplatine ;

- plus importante lors de la phase tardive du 2e au 5e jour après le début du traitement par cisplatine que pendant la phase aiguë.

L'efficacité d'EMEND n'a pas été comparée à celle d'un traitement prolongé par sétron ni à celle d'autres antiémétiques (associés ou non aux corticoïdes), notamment neuroleptiques.

L'on ne dispose pas de données sur la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés dans les chimiothérapies autres que le cisplatine.

Dans l'indication « Prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante » :

L'efficacité et la tolérance de l'aprépitant (EMEND) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, groupes parallèles versus traitement actif chez des patients ayant un cancer du sein traités par un cycle de chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante à base d'anthracycline + cyclophosphamide.

Les patients ont reçu :

Soit :

- le 1er jour : EMEND 125 mg + ondansétron (8 mg 2 fois/j) + dexaméthasone (12 mg) ;

- les 2e jour et 3e jours : EMEND 80 mg.

Soit :

- le 1er jour : placebo + ondansétron (8 mg 2 fois/j) + dexaméthasone (20 mg) ;

- les 2e jour et 3e jours : ondansétron (8 mg 2 fois/j).

La dose de dexaméthasone a été ajustée dans le groupe EMEND, afin que la concentration plasmatique de la dexaméthasone soit identique dans les deux groupes.

Le critère principal de jugement a été défini comme étant la proportion de patients présentant un contrôle complet des vomissements au cours du cycle 1 (période 0-120 h après chimiothérapie). Le contrôle complet des vomissements était défini par l'absence de vomissement et l'absence de recours à un traitement de secours.

Le pourcentage de patients présentant un contrôle complet des vomissements a été de 50,8 % dans le groupe EMEND et de 42,5 % dans le groupe contrôle. La quantité d'effet a été de l'ordre de 8 %.

La différence d'efficacité sur les courbes de survenue du 1er vomissement apparaît à partir de la 6e heure. Aucune différence significative n'a été observée sur les nausées et l'utilisation de traitement de secours.

Le schéma de l'étude (environ 25 % des patients n'ont pas participé aux cycles suivants) ne permet pas de conclure à l'efficacité du schéma proposé lors des cycles suivants (cycles 2 à 4) ni lors des cures successives.

L'impact sur la qualité de vie a été étudié à l'aide du questionnaire qualité de vie FLIE (Functional Living Index-Emesis) (2) avant et après le premier cycle de chimiothérapie. Le pourcentage de patients ayant une vie quotidienne normale a été de 63,5 % dans le groupe EMEND et de 55,6 % dans le groupe contrôle ( = + 7,9 %, p = 0,019). Le critère comportait une évaluation de l'impact des vomissements (composante « vomissements ») et des nausées (composante « nausées ») sur la vie quotidienne. La composante « vomissements » a été significativement améliorée par rapport au traitement de référence. En revanche, aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes sur la composante « nausées ».

(2) Le questionnaire FLIE évalue les deux dimensions (nausées et vomissements) et couvre 9 aspects différents associés à la vie quotidienne (loisirs, vie sociale, travail, prise de nourriture et boisson, perception du problème par le patient et par ses proches). Les réponses sont notées sur une échelle visuelle analogique à 7 points, avec des bornes comprenant d'un côté « Beaucoup » et de l'autre « Pas du tout ».

Tolérance

Dans les deux indications, la tolérance dans le groupe de patients traités par EMEND combiné à l'association ondansétron et dexaméthasone n'a pas été différente de celle observée dans le groupe contrôle.

4. STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Le pouvoir émétisant des chimiothérapies anticancéreuses est variable ; il est lié à plusieurs paramètres relatifs :

Au type de chimiothérapie :

- agent : le cisplatine est l'agent le plus émétisant, des nausées et vomissements survenant dans plus de 90 % des cas. L'association d'agents cytotoxiques augmente le pouvoir émétogène de la chimiothérapie ;

- dose : les hautes doses de cytotoxiques sont plus émétisantes que les doses conventionnelles ;

- mode d'administration : une perfusion continue est moins émétisante qu'une injection en bolus.

Au patient :

- antécédents de nausées et/ou vomissements lors de chimiothérapies antérieures ;

- sexe : les femmes sont plus sensibles ;

- âge : les adultes de moins de 40 ans sont plus sensibles.

Au type de cancer :

- les patients présentant des localisations digestives (en particulier hépatiques ou péritonéales) ou cérébrales sont davantage susceptibles d'intolérance digestive.

Selon les recommandations de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), les corticoïdes, les sétrons et les neuroleptiques font partie des traitements recommandés dans la prévention des vomissements aigus et retardés induits par les chimiothérapies.

Chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine

Selon la conférence de consensus de la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) de 2004 (3) sur la prévention des nausées et des vomissements aigus induits par les chimiothérapies hautement émétisantes, les antagonistes des récepteurs 5 HT 3 à la sérotonine, associés à la dexaméthasone, constituent le traitement de choix.

EMEND est indiqué dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés induits par une chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine et en association à un protocole comprenant un sétron et un corticoïde le 1er jour et un corticoïde seul les 2e et 3e jours.

On ne dispose pas de données sur l'efficacité d'EMEND dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés dans les chimiothérapies autres que celles comportant du cisplatine.

(3) Prevention of chemotherapy and radiotherapy induced emesis : results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Annals of Oncology, 2006 ; 17 : 20-28.

Chimiothérapie moyennement émétisante

Dans la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie moyennement émétisante et compte tenu des données cliniques disponibles, EMEND pourrait être utilisé en première intention comme alternative aux traitements associant corticoïdes + sétrons en phase aiguë suivi des sétrons seuls en phase retardée.

Les doses recommandées d'EMEND sont de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3. Les schémas thérapeutiques selon l'indication sont précisés dans le paragraphe 2 ci-dessus.

Critères de mise sous traitement

La mise sous traitement par EMEND n'est justifiée que :

- dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant une dose de cisplatine > 70 mg/m² en une administration ;

- dans la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante ;

- en association à un protocole thérapeutique comprenant un sétron et un corticoïde.

Contre-indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. Une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments est susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en danger le pronostic vital (cf. RCP).

Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Précautions d'emploi :

On ne dispose que de données limitées chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée et d'aucune donnée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère. L'aprépitant doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND.

Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lors d'un traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière dose d'EMEND.

L'aprépitant (EMEND) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4 ainsi qu'un inducteur du CYP2C9. Ces mécanismes d'action sont à l'origine des précautions d'emploi mentionnées ci-dessous, au cours des coadministrations médicamenteuses suivantes (cf. RCP) :

- l'ensemble des agents chimiothérapiques métabolisés par le CYP3A4, et en particulier l'irinotécan ;

- les alcaloïdes et les dérivés de l'ergot de seigle ;

- la warfarine ;

- la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ;

- le millepertuis ;

- le ritonavir, le kétonazole, la clarithromycine, la télithromycine ;

- le tolbutamide ;

- le midazolam, l'alprazolam, le triazolam.

Associations aux corticoïdes et aux sétrons :

- dexaméthasone (cf. protocole thérapeutique) : la dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50 % ;

- méthylprednisolone : au cours d'un traitement continu avec la méthylprednisolone, l'ASC de la méthylprednisolone peut diminuer au plus tard dans les 2 semaines qui suivent le début du traitement par EMEND, du fait de l'effet inducteur de l'aprépitant sur le CYP3A4. On peut s'attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale. La dose habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d'environ 25 % en cas d'administration par voie intraveineuse et d'environ 50 % en cas d'administration par voie orale ;

- sétrons : au cours des études cliniques d'interaction, l'aprépitant n'a pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'ondansétron ni du granisétron.

Grossesse et allaitement :

EMEND ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. La toxicité potentielle de l'aprépitant sur la reproduction n'a pas été complètement décrite, car des seuils d'exposition supérieurs à ceux obtenus chez l'homme n'ont pas été atteints dans les études chez l'animal. Ces études n'ont pas indiqué d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofoetal, la mise bas ou le développement post-natal.

Il n'est pas recommandé d'allaiter au cours d'un traitement par EMEND.

Modalités de suivi de traitement

Compte tenu des interactions possibles avec les médicaments métabolisés par le cytochrome CYP3A4, une surveillance des patients recevant simultanément ces médicaments est recommandée jusqu'à 2 semaines après la fin du traitement par EMEND.

Conditions d'arrêt de traitement

EMEND est administré pendant 3 jours.

Il n'y a pas lieu de l'administrer sur une plus longue période.

5. SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES ET MÉDICO-SOCIALES

Laboratoire titulaire de l'AMM : laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET.

Coût du traitement :

Vous pouvez consulter le tableau dans le JO

n° 141 du 20/06/2006 texte numéro 14

Conditions de prescription et de délivrance :

Liste I.

Conditions de prise en charge :

Taux de remboursement : 65 %.

La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications thérapeutiques ouvrant droit au remboursement mentionnées dans cette fiche.

Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à la Haute Autorité de santé, 2, avenue du Stade-de-France, 93285 Saint-Denis Cedex.